日军占领徐州后，更加不可一世，决定攻占当时中国抗战的政治、军事和文化重心——武汉三镇。1938年8月初，日军在长江南北两岸，在日本第11军司令官冈村宁次、第2军司令官东久迩宫稔彦王的指挥下分多路向武汉进攻。日军投入武汉战场的兵力为24个师团，约占总兵力的70%。而防守武汉三镇的中国军队则号称有60万，在数量上大大超过日军。
武汉会战时，蒋介石在吸取了淞沪、徐州会战的教训，听取了中国共产党方面以及国民党内部许多将领的意见后，终于改变了以往死守一城一地的战略。蒋介石国民政府认识到“抗战军事胜负之关键，不在武汉一地得失，而在保持我继续抗战持久之力量”。为此抛弃过去的教条，跳出城市防御的桎梏，将防御作战推进到武汉外围的广阔战场。也就是“守武汉而不战于武汉”。
中国军队未在武汉城内弹丸之地作困兽之斗，而在武汉外围的广阔天地进行灵活、坚强的作战，予日军以重创，作战逾4个多月，竟无一个整师被歼灭。中国军民在历时4个多月的血战中，以40万人的伤亡，造成日军近10万人的死伤，不但粉碎了日军迅速解决“中国事变”的企图，也激励了全国抗战的决心。
武汉会战期间，中国空军和海军也积极参与了作战。在苏联航空志愿大队的配合下，中国空军鏖战长空，与日军航空兵空中大战7次，击毁日机78架，炸沉日舰23艘，有力地支援了地面部队的作战。中国海军也英勇作战，击沉、击伤日军舰艇及运输船只共50余艘，击落日机10余架，但自身也损失惨重，基本上全军覆没。