此外，中原向西南的道路交通不便（可曾记得李白的《蜀道难》），大军难以快速通达，粮草供给易被切断。长期封闭管理下出现的土司等地方势力极度排外。在大明之前，南宋抗元的防务正是在此地设立，直至蒙古西征结束而战斗不止。蒙古强征大理打通要道，多路大军直接围剿云南诸国，并在此后统治年间不断派兵清扫战场。战后，云南被元朝统治者所掌控，在大明建立后仍负隅顽抗。太祖朱元璋在和谈无效后令蓝玉、傅友德等开国大将分两路强攻云南。
由于明朝大军征伐并非良久之计，况且云南、贵州地处偏僻，但地理位置极为重要，把守大明王朝向印度半岛的咽喉要道。因此，进一步的统治管理势在必行。太祖令沐英常驻此地管辖地方事务，后者在此地立下家族、兴修水利、四处平叛、开通交通要道、传播中原儒家文化，病逝后被封王以祭奠功绩。此外，为保证大明王朝与此地文化语言沟通无碍，沐英奉朱元璋的命令将周边江苏、湖广地（正好是元末张士诚、陈友谅的割据地，分化当地忠于他的群众不亦乐乎）的百姓迁移到云贵地区，并将所携带的大军驻扎在这里，设立军屯和卫所，开荒土地。
要知道，此处群山林立，所间隔的平原多如盆地，仅高等植物就有上万种，红土地含金属元素较多较为贫瘠，而云贵高原的地方区域性决定其更适合种植草药，历朝历代长期缺粮。勤劳种地的汉民将耕种技术、优秀粮种和劳动力带入黔地，当地旧时的“刀耕火种”的旧生产方式被中原先进的生产工具和兴修水利后的高效灌溉所代替。农业生产上的合作和共融意味着汉族与苗族一体化进程在这一时期达到了高潮，而集权政治制度的渗透使中央王朝对这一片区域的管理能力大幅提升。随着之后朱元璋等明朝统治者对印度半岛附近的诸多国家发动战争，各府、司所管辖的区域也不局限于黔东南，在明前中期成为流动的大明版图，而包括苗民在内的大明百姓可以于此定居，虽然仍有土司的存在，但受大明的监督旧领主对属民还是要比以往收敛许多。